饮酒和代谢相关因素对代谢性脂肪肝发生重度纤维化的影响

姜佳楠; 巩艳; 刘唯正; 张大旭; 吕文平

doi:10.12435/j.issn.2095-5227.2023.025

饮酒和代谢相关因素对代谢性脂肪肝发生重度纤维化的影响

1.
解放军总医院第一医学中心肝胆胰外科学部，北京　100853
2.
解放军总医院第二医学中心健康医学科，北京　100853

详细信息

作者简介:
姜佳楠，女，硕士，医师。 Email: 15040858088@163.com

通讯作者:
吕文平，男，博士，主任医师，博士后。 Email: lvwenping301@126.com

中图分类号: R575.5
计量
- 文章访问数: 208
- HTML全文浏览量: 137
- PDF下载量: 30
出版历程
- 收稿日期: 2022-12-01
- 网络出版日期: 2023-06-25
- 刊出日期: 2023-07-27

Influence of alcohol consumption and metabolic related factors on occurrence of significant fibrosis in metabolic fatty liver

1.
Faculty of Hepato-Pancreato-Biliary Surgery, the First Medical Center, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
2.
Department of Health Medicine, the Second Medical Center, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

More Information

Corresponding author:
LYU Wenping. Email: lvwenping301@126.com

摘要

摘要:
背景一个国际专家小组建议将代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)作为更合适的术语描述代谢紊乱相关的肝病。不同于非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的排除性诊断标准，MAFLD有自己的一套阳性标准。而脂肪肝的严重程度常用纤维化阶段来描述，活检显示轻度脂肪变性且没有NASH组织学证据的患者预后较好，重度纤维化是MAFLD患者不良结局的主要决定因素，但国内外对导致MAFLD发生重度纤维化因素的研究较少。
目的分析饮酒与代谢因素对MAFLD发生重度纤维化的影响，为指导治疗提供参考。
方法收集2011 - 2021年解放军总医院体检中心的病例信息。分析MAFLD与非MAFLD患者实验室指标和生活习惯等方面的差异，分析不同饮酒习惯MAFLD患者发生重度纤维化的差异。通过Logistic逻辑回归分析与MAFLD重度肝纤维化发生相关的因素。
结果共纳入体检者36847例，平均年龄47.3岁，男性占66.4%(24479/36847)。MAFLD的患病率为37.1%，平均年龄47.9岁，男性占84.0%。合并一项代谢异常的MAFLD重度纤维化的患病率比不合并其他代谢异常者高(15.2% vs 0，P < 0.001)。男性(OR=1.808，95% CI：1.541 ~ 2.121，P < 0.001)、高龄(OR=1.151，95% CI：1.142 ~ 1.16，P < 0.001)、饮酒(OR=1.167，95% CI：1.046 ~ 1.301，P=0.006)、患有糖尿病(OR=1.155，95% CI：1.007 ~ 1.324，P=0.040)等的体检者发生重度纤维化的风险更高。轻度饮酒组比不饮酒组肝显著纤维化的患病率高(16.5% vs 14.2%，P=0.009)。
结论代谢合并症(大腰围、高三酰甘油血症、异常的高密度脂蛋白及糖尿病)是导致MAFLD患者发生重度纤维化的独立危险因素。轻微饮酒也会导致肝重度纤维化患病率增加。
- 代谢性脂肪肝 /
- 肝纤维化 /
- 危险因素 /
- 代谢综合征 /
- 饮酒
Abstract:
Background An international panel of experts has recommended that MAFLD would be a more appropriate term to describe this liver disease associated with metabolic disorders. Unlike NAFLD, MAFLD has its own set of positive criteria for diagnosing fatty liver disease. While the severity of fatty liver is often described by fibrosis stage, patients with mild steatosis on biopsy and no histological evidence of NASH have a better prognosis, and severe fibrosis is a major determinant of adverse outcomes in patients with MAFLD. However, there are few studies on the factors leading to MAFLD's significant fibrosis at home and abroad.
Objective To verify the influence of alcohol consumption and metabolic factors on MAFLD with significant fibrosis in large Chinese population.
Methods The information of patients who were admitted to the Physical Examination Center of Chinese PLA General Hospital from 2011 to 2021 was collected. The clinical differences in laboratory indicators and lifestyle between MAFLD and non-MAFLD, and the differences in significant fibrosis in MAFLD with different drinking habits were analyzed. Logistic univariate and multivariate analysis of independent risk factors for MAFLD significant fibrosis were performed.
Results A total of 36 847 subjects were included, with a mean age of 47.3 years, and 66.4% of them (24 479/36 847) were male. The prevalence of MAFLD was 37.1% (13 672/36 847) with a mean age of 47.9 years, with male accounting for 84.0% (11 478/13 672). The proportion of significant fibrosis in the MAFLD patients with one metabolic abnormality was higher than that in the patients without other metabolic abnormalities (15.2% vs 0, P < 0.001). Significant MAFLD fibrosis were associated with male (OR=1.808; 95%CI: 1.541-2.121; P < 0.001), advanced age (OR=1.151; 95%CI: 1.142-1.16; P < 0.001), drinking (OR=1.167; 95%CI: 1.046-1.301; P=0.006), and diabetes (OR=1.155; 95%CI: 1.007-1.324; P=0.040). The proportion of significant liver fibrosis was higher in the mild alcohol group than that in the non-alcohol group (16.5% vs 14.2%, P=0.009).
Conclusion MAFLD with metabolic comorbidities displays a higher incidence of significant fibrosis. Several independent risk factors like large waist circumference, hypertriglyceridemia, abnormal high-density lipoprotein and diabetes are associated with significant MAFLD fibrosis. Light alcohol consumption is associated with increase incidence of significant liver fibrosis.
- metabolic associated fatty liver disease /
- fibrosis /
- risk factor /
- liver metabolic syndrome /
- alcohol drinking

HTML全文

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的全球患病率为32.4%，是一种表现为全身代谢紊乱的进展性疾病^[1]。随着其患病率的上升，学者们亟需一套阳性标准来重新命名和诊断脂肪肝^[2]。在此背景下，基于20年的观察，有国际专家小组建议将代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)作为一个更合适的术语来描述与代谢功能障碍相关的肝病，以便为临床试验设计和药物开发提供信息^[2-3]。美国、英国、澳大利亚和日本等国家普遍认为MAFLD在识别重度纤维化的脂肪肝患者时更为实用^[4-7]。但可能导致肝发生重度纤维化的因素，如饮酒和代谢合并症等，国内外的研究较少。饮酒对MAFLD发生重度纤维化的影响目前存在争议，日本一研究指出，即使轻微饮酒，也会导致MAFLD受试者肝纤维化指标恶化^[4]。而美国的一次大数据调查研究表明，饮酒组与不饮酒组的FIB-4评分无统计学差异^[5]。这一研究的前提是MAFLD定义不考虑患者是否饮酒，而NAFLD允许患者轻微饮酒 ^[8]。Yamamura等^[4]证实了日本受试者中，几乎所有超重/肥胖患者至少合并有一项代谢风险异常，与瘦/正常体质量MAFLD患者之间的重度纤维化患病率无统计学差异。一项针对韩国体形-代谢表型与重度肝纤维化关系的研究也支持此结论^[9]。这说明代谢性因素可能会对MAFLD的纤维化进程产生影响，但目前对此研究较少。本研究通过对比不同饮酒习惯的体检者纤维化评分和肝功能，判断在这项大型(n=36847)队列研究中，饮酒对MAFLD患者发生重度纤维化的影响；探讨中国人群中代谢性因素对MAFLD重度纤维化的影响。

资料与方法

1 资料来源

本研究提取了2011年1月 - 2021年12月解放军总医院体检中心53106例中国体检者的数据。本研究设计为单中心回顾性分析，已得到解放军总医院伦理委员会审查批准(S2022-720-01)。纳入标准：(1)年龄18 ~ 70岁；(2)体检者需接受彩色多普勒超声检查和问卷调查。排除标准：(1)重复体检；(2)体检信息不完整。在筛查患者基本信息后，排除10516例(19.8%)重复体检者、3927例(7.4%)问卷信息不完整者、1420例(2.7%)缺乏血小板计数者、46例(0.1%)空腹血糖数据不完整者、187例(0.4%)缺乏肝功能指标者和163例(0.3%)缺乏饮酒信息者。最终纳入36847例体检者信息(图1)。其中包含2702例(5.1%)乙肝病毒感染患者和254例(0.5%)丙肝病毒感染患者。

图 1 MAFLD各亚组及其合并不同种类代谢异常的患病率

MAFLD各亚组合并代谢异常的患病率，用FIB-4指数评价显著肝纤维化[MAFLD各亚组的患病率：超重/肥胖(77.1%，n=10543)、瘦/正常体质量(6.1%，n=838)、T2DM (1.3%，n=174)、超重/肥胖+T2DM (15.5%，n=2117)]

Figure 1. Prevalence of MAFLD subgroups and their combined different types of metabolic abnormalities

The prevalence of MAFLD subcombinations and metabolic abnormalities were evaluated by FIB-4 index (Prevalence in each MAFLD subgroup: overweight/obese [77.1%, n=10 543], lean/normal weight [6.1%, n=838], T2DM [1.3%, n=174], overweight/obese +T2DM [15.5%, n=2 117])

下载: 全尺寸图片幻灯片

2 相关定义及诊断标准

(1)代谢性脂肪肝：基于有组织学(活检)，成像或血液生物标志物证实肝脂肪堆积(肝脂肪变性)及以下3个条件之一，即超重/肥胖、2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)或患者体内代谢失调的证据(至少存在两种代谢风险异常)。代谢性脂肪肝中的代谢失调证据：亚洲男女腰围≥90/80 cm；血压≥130/85 mmHg或特殊药物治疗；血浆三酰甘油≥1.70 mmol/L或特殊药物治疗；男性的血浆高密度胆固醇<1.0 mmol/L，女性的血浆高密度胆固醇<1.3 mmol/L或特殊药物治疗；糖尿病前期(即空腹血糖5.6 ~ 6.9 mmol/L，或餐后2 h血糖7.8 ~ 11.0 mmol或糖化血红蛋白5.7% ~ 6.4%)；稳态模型评估-胰岛素抵抗评分≥2.5；血浆高敏C反应蛋 >2 mg/L^[2]。(2) APRI指数和FIB-4评分及重度肝纤维化的判定： APRI指数是衡量肝病严重程度的一种简单、有效的指标。APRI指数公式：(AST/ULN) × 100/PLT (10⁹/L)，其中AST是血清肝酶水平，ULN是AST的正常值上限，PLT是血小板计数， APRI≥2判定为重度纤维化^[10-11]。FIB-4评分是国际上公认的一种用于评估慢性肝病患者肝纤维化程度的方法，公式： FIB-4=年龄 × AST/PLT × √ALT，其中AST、ALT分别是血清天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶水平，PLT是血小板计数，FIB-4指数≥1.3判定为重度纤维化^[12]。

3 研究方法及内容

(1)脂肪肝的超声诊断：采用彩色多普勒超声诊断脂肪肝^[13]。所有检查均使用Philips iU 22彩色多普勒超声诊断仪，配备C5-1凸阵探头，采取腹部模式，由10名经过专业系统培训的肝超声技师完成。将探头(1.0 ~ 5.0 MHz)置于受检者的腹部肝区，进行多切面扫查。超声诊断脂肪肝的标准参考Hamaguchi等^[14]的研究，根据内部回声强度、分布和密度，呈现肝的结构、形态，提示肝的健康状态，观察其肝在体积大小、形态、边界、包膜等方面的特征。符合以下超声图像特征者诊断为脂肪肝。肝内部回声：肝肾对比度增加，近场高回声(弥漫性点状)，远场回声弱(光点稀疏)；肝形态：肝缘变钝，肝增大；肝内管状结构：显示不清晰；肝右叶包膜、横膈：回声不清晰、不完整^[13-14]。分别由腹部超声经验超过5年的3名肝病学家诊断超声检查结果，双方经核对后，结果一致的记录为最终结果，结果不一致时，请上级医师会诊或讨论后达成一致，记为最终结果。(2)肝纤维化分级：脂肪肝疾病的严重程度用纤维化阶段来描述，可分为轻度、中度、重度和肝硬化^[14]，由于重度纤维化是MAFLD患者不良结局的主要决定因素^[15]，本研究只涉及重度。(3)分组设计及分析：将体检人群分为MAFLD组和非MAFLD组，比较两组各项生化指标及重度纤维化的患病率。亚组分析将MAFLD分为超重/肥胖组、瘦/正常体质量组、T2DM组、超重/肥胖合并T2DM组，比较各组重度肝纤维化患病率。将MAFLD分为不饮酒组(0 g/d)和轻度饮酒组(< 20 g/d，在定义NAFLD的阈值内)^[4,16]，比较两组重度肝纤维化患病率。

4 统计学分析

使用SPSS 26.0和R软件进行统计分析。本研究连续变量均为偏态数据，以Md(IQR)表示，分类变量以例数(百分比)表示。连续变量的比较采用Wilcoxon秩和检验，分类变量的比较采用χ²检验或Fisher精确检验。Logistic回归模型确定与MAFLD重度肝纤维化相关的独立关联因素^[17]。 P＜0.05为差异有统计学意义。

结　果

1 MAFLD组与非MAFLD组一般情况比较

共纳入36847例体检者， MAFLD患病率37.1%(13672/36847)，平均年龄47.9岁，男性占84.0%(11478/13672)，非MAFLD占62.9%(23175/36847)，平均年龄46.8岁，男性占56.1%(13001/23175)。FIB-4评分显示MAFLD发生重度纤维化的比例为15.4%(2103/13672)。见表1。

表 1 MAFLD 的基本特征

Table 1. Basic characteristics of the MAFLD patients

指标	MAFLD (n=13672)	非MAFLD (n=23175)	Uc/χ²值	P值
年龄/[岁，Md(IQR)]	48(43 ~ 53)	47(42 ~ 52)	3.812	＜0.001
性别/(例，%)			2991.689	＜0.001
女	2194(16.0)	10174(43.9)
男	11478(84.0)	13001(56.1)
教育背景(0/1/2/3)/例	1168/1047/1 983/8096	2493/1753/3265/13303	48.420	＜0.001
肿瘤家族史/(例，%)			3.341	0.068
有	2 028(14.8)	3601(15.5)
无	11644(85.2)	19574(84.5)
吸烟/(例，%)			1069.342	＜0.001
是	6818(49.9)	7570(32.7)
否	6854(50.1)	15605(67.3)
饮酒/(例，%)			1056.321	＜0.001
是	10230(74.8)	13448(58.0)
否	3442(25.2)	9727(42.0)
压力(0/1/2/3/4)/例	2145/2205/3546/5109/667	4057/4089/6521/7607/901	114.989	＜0.001
高血压/(例，%)			1935.231	＜0.001
有	7611(60.0)	7501(32.6)
无	5983(40.0)	15533(67.4)
体脂率/[%，Md(IQR)]	28.0(24.9 ~ 31.7)	26.1(22.4 ~ 30.0)	3.872	＜0.001
腰围/[cm，Md(IQR)]	95(90 ~ 100)	84(77 ~ 91)	3.941	＜0.001
BMI/[kg·m^-2，Md(IQR)]	27.2(25.5 ~ 29.2)	23.7(21.9 ~ 25.1)	4.276	＜0.001
谷氨酰转肽酶/[U·L^-1，Md(IQR)]	41(27 ~ 68)	22(14 ~ 38)	4.723	＜0.001
丙氨酸氨基转移酶/[U·L^-1，Md(IQR)]	27.1(19.5 ~ 38.9)	17.3(12.6 ~ 24.7)	4.472	＜0.001
天冬氨酸氨基转移酶/[U·L^-1，Md(IQR)]	20.4(16.9 ~ 25.7)	17.6(14.9 ~ 21.2)	4.253	＜0.001
总胆红素/[μmol·L^-1，Md(IQR)]	10.9(8.3 ~ 14.3)	10.1(7.5 ~ 13.6)	3.090	0.002
总蛋白/[g·L^-1，Md(IQR)]	71.2(67.8 ~ 74.6)	70.8(66.9 ~ 74.5)	3.291	0.001
白蛋白/[g·L^-1，Md(IQR)]	46.2(44.0 ~ 48.2)	45.6(43.2 ~ 47.8)	1.359	0.174
直接胆红素/[μmol·L^-1，Md(IQR)]	3.6(2.9 ~ 4.6)	3.5(2.7 ~ 4.4)	3.719	＜0.001
碱性磷酸酶/[U·L^-1，Md(IQR)]	66(56 ~ 79)	61(51 ~ 74)	3.774	＜0.001
C-肽/[ng·mL^-1，Md(IQR)]	3(2.5 ~ 3.7)	2.1(1.7 ~ 2.6)	4.023	＜0.001
血清胰岛素/[mU·L^-1，Md(IQR)]	12.7(9.3 ~ 17.6)	7.8(5.6 ~ 10.8)	4.446	＜0.001
空腹血糖/[mmol·L^-1，Md(IQR)]	5.7(5.2 ~ 6.4)	5.2(4.9 ~ 5.6)	3.803	＜0.001
低密度脂蛋白/[mmol·L^-1，Md(IQR)]	3.2(2.6 ~ 3.8)	3.1(2.5 ~ 3.6)	2.878	0.004
总胆固醇/[mmol·L^-1，Md(IQR)]	4.9(4.3 ~ 5.5)	4.7(4.1 ~ 5.3)	3.752	＜0.001
三酰甘油/[mmol·L^-1，Md(IQR)]	2.0(1.4 ~ 2.9)	1.3(0.9 ~ 1.8)	4.274	＜0.001
脂蛋白(a)/[mg·L^-1，Md(IQR)]	13.5(6.1 ~ 30.7)	17.0(7.9 ~ 39.0)	3.916	＜0.001
载脂蛋白A1/[g·L^-1，Md(IQR)]	1.3(1.1 ~ 1.4)	1.4(1.2 ~ 1.5)	3.663	＜0.001
载脂蛋白B/[g·L^-1，Md(IQR)]	1.0(0.9 ~ 1.1)	0.9(0.8 ~ 1.1)	3.711	＜0.001
载脂蛋白E/[g·L^-1，Md(IQR)]	5.0(4.1 ~ 6.3)	4.5(3.8 ~ 5.4)	3.291	0.001
高密度脂蛋白/[mmol·L^-1，Md(IQR)]	1.1(0.9 ~ 1.2)	1.3(1.1 ~ 1.5)	3.793	＜0.001
APRI/(例，%)			12.422	＜0.001
重度纤维化	60(0.4)	53(0.2)
无显著纤维化	13612(99.6)	23122(99.8)
FIB-4/(例，%)			4.361	0.037
显著纤维化	2103(15.4)	3379(14.6)
无显著纤维化	11569(84.6)	19796(85.4)
教育背景：0，其他；1，初中及以下；2，高中/职业高中/中专；3，大专及以上。压力：0，无压力；1，压力小；2，压力一般；3，高压；4，极高压。

下载: 导出CSV

| 显示表格

2 不饮酒与轻度饮酒MAFLD患者肝功能和重度纤维化比较

轻度饮酒组占13.3%(1 821/13672)，平均年龄48.8岁，男性占93.0%(1694/1 821)，不饮酒组占41.3%(5651/13672)，平均年龄49.0岁，男性占64.9%(3666/5651)。轻度饮酒组发生重度纤维化比例较高(FIB-4：14.2% vs 16.5%，P=0.009)。见表2。

表 2 MAFLD中少量饮酒者(＜20 g/d)与不饮酒者肝功能异常比较(例，%)

Table 2. Comparison of liver function in MAFLD subjects who drank less than 20 g/day compared with non-drinkers (n, %)

指标	不饮酒 (n=5651)	少量饮酒 (n=1821)	χ²值	P值
丙氨酸氨基转移酶			1.051	0.306
≥40 U·L^-1	1196(21.2)	406(22.3)
＜40 U·L^-1	4455(78.8)	1415(77.7)
天冬氨酸氨基转移酶			4.701	0.032
≥40 U·L^-1	223(3.9)	93(5.1)
＜40 U·L^-1	5428(96.1)	1728(94.9)
谷氨酰转肽酶			128.602	＜0.001
≥50 U·L^-1	1146(20.3)	605(33.2)
＜50 U·L^-1	4505(79.7)	1216(66.8)
碱性磷酸酶			1.721	0.190
≥130 U·L^-1	57(1.0)	8(0.4)
＜130 U·L^-1	5594(99.0)	1 813(99.6)
APRI			1.839	0.175
≥2	16(0.3)	9(0.5)
＜2	5635(99.7)	1 812(99.5)
FIB-4			6.748	0.009
≥1.3	800(14.2)	303(16.5)
＜1.3	4851(85.8)	1518(83.4)

下载: 导出CSV

| 显示表格

3 不同MAFLD组的代谢异常特征

MAFLD亚组患病率分析显示，超重/肥胖组占77.1%(10543/13672)，有代谢失调的瘦/正常体质量组占6.1%(838/13672)，2型糖尿病组占1.3%(174/13672)，超重/肥胖加2型糖尿病组15.5%(2117/13672)。大腰围患病率在超重/肥胖组中为85.2%。高三酰甘油血症患病率在2型糖尿病组中为67.8%，在超重/肥胖加2型糖尿病组中为73.0%，在瘦/正常体质量的代谢失调组中为70.2%，高三酰甘油血症是三组的主要代谢异常(图1)。

对合并不同数量代谢异常的MAFLD患者进行分析，结果显示只有2%的超重/肥胖MAFLD患者没有代谢异常；98%至少伴发一种代谢异常。与没有其他代谢异常的患者相比，存在代谢异常的超重/肥胖MAFLD的重度纤维化患病率显著增加[(0)不合并其他代谢异常组 vs (15.2%)合并一项代谢异常组，P＜0.001]，瘦/正常体质量患者至少合并两项代谢异常。见表3。

表 3 不同BMI组MAFLD合并不同数量代谢异常的各亚组重度肝纤维化的患病率(例，%)

Table 3. Incidence of severe liver fibrosis in different BMI MAFLD subgroups with different number of metabolic abnormalities (n, %)

指标	超重/肥胖 (n=10543)	瘦/正常体质量 (n=838)	χ²值	P值
0种代谢异常			-	-
重度纤维化	0(0)^a	0(0)^b
非重度纤维化	182(100)	0(0)
1种代谢异常			-	-
重度纤维化	175(15.2)	0(0)
非重度纤维化	976(84.8)	0(0)
2种代谢异常			0.271	0.603
重度纤维化	382(15.0)	68(15.9)
非重度纤维化	2173(85.0)	359(84.1)
3种代谢异常			2.352	0.125
重度纤维化	478(14.1)	50(17.4)
非重度纤维化	2908(85.9)	237(82.6)
4种代谢异常			3.641	0.056
重度纤维化	354(14.3)	22(21.0)
非重度纤维化	2130(85.7)	83(79.0)
5种代谢异常			0.467	0.492
重度纤维化	120(15.3)	4(21.1)
非重度纤维化	665(84.7)	15(78.9)
不同水平BMI的MAFLD体检者分别合并0、1、2、3、4、5种代谢异常时重度肝纤维化的患病率如表所示，^aP＜0.01，vs 超重/肥胖中的合并1、2、3、4、5种代谢异常；^bP＜0.01，vs 瘦/正常体质量中的合并2、3、4、5种代谢异常。

下载: 导出CSV

| 显示表格

4 MAFLD的风险因素分析

单因素分析结果发现，年龄≥48岁的男性体检者，既往有饮酒、糖尿病、高血压、高三酰甘油血症、HDL异常，腰围大，与罹患MAFLD显著相关(P＜0.001)。

多因素分析：将单因素分析中呈现显著的部分指标/因素纳入Logistic回归模型，见表4。由其知，男性(OR=1.808，95% CI：1.541 ~ 2.121，P<0.001)、高龄(OR=1.151，95% CI：1.142 ~ 1.16，P<0.001)、饮酒(OR=1.167，95% CI：1.046 ~ 1.301，P=0.006)、大腰围(OR=1.187，95% CI：1.025 ~ 1.376，P=0.022)、高三酰甘油血症(OR=1.165，95% CI：1.045 ~ 1.299，P=0.006)、异常的高密度脂蛋白(OR=1.16，95% CI：1.043 ~ 1.289，P=0.006)及糖尿病(OR=1.155，95% CI：1.007 ~ 1.324，P=0.040)与MAFLD患者发生重度肝纤维化独立关联。

表 4 MAFLD显著纤维化的独立危险因素

Table 4. Independent factors associated with significant fibrosis in MAFLD

因素/指标	单因素分析		多因素分析
因素/指标	OR (95% CI)	P值	OR (95% CI)	P值
年龄≥48岁	1.143(1.135 ~ 1.152)	＜0.001	1.151(1.142 ~ 1.160)	＜0.001
性别(男)	1.091(1.011 ~ 1.147)	＜0.001	1.808(1.541 ~ 2.121)	＜0.001
BMI	1.190(1.005 ~ 1.409)	0.043
腰围(大)	1.228(1.078 ~ 1.400)	0.002	1.187(1.025 ~ 1.376)	0.022
高血压	1.198(1.090 ~ 1.317)	＜0.001
HDL(异常)	1.217(1.108 ~ 1.337)	＜0.001	1.160(1.043 ~ 1.289)	0.006
高三酰甘油血症	1.161(1.058 ~ 1.164)	0.025	1.165(1.045 ~ 1.299)	0.006
糖尿病前期	1.113(1.011 ~ 1.225)	0.029
糖尿病	1.438(1.282 ~ 1.615)	＜0.001	1.155(1.007 ~ 1.324)	0.040
饮酒	1.157(1.054 ~ 1.270)	0.002	1.167(1.046 ~ 1.301)	0.006
吸烟	1.100(0.987 ~ 1.227)	0.086

下载: 导出CSV

| 显示表格

讨　论

本研究中，MAFLD患者占体检者的37.1%，符合亚洲平均水平^[18]。对本组体检人群分析显示，与不饮酒患者相比，有饮酒习惯但不酗酒的MAFLD患者(1 ~ 59 g/d) ALT、AST及GGT异常的患病率较高， FIB-4评分肝重度纤维化比例更高。随后降低可摄入乙醇的阈值，对比轻度饮酒组(< 20 g/d)与不饮酒组后发现，轻度饮酒组发生重度肝纤维化的比例较高，因此在本组人群中即便轻微饮酒也会影响纤维化进程。同样，日本的单中心观察性队列研究也证实了即使轻微饮酒也会导致肝纤维化指标恶化，因此建议MAFLD患者限制饮酒^[4]。美国人群的调查结果也显示，有饮酒史的MAFLD患者相比无饮酒史的患者肝酶水平更高，饮酒过量组的APRI评分显著高于未饮酒过量组^[5]。另有研究作为证据支持显示，乙醇肝毒性的机制比简单的脂肪堆积更复杂，肝脂肪变性的存在似乎会放大乙醇的肝毒性，代谢功能障碍的存在与轻度饮酒对晚期肝纤维化风险间存在相互作用^[19]。

92.5%的MAFLD患者超重或肥胖，98%超重/肥胖患者除糖尿病外，至少另有一个代谢功能障碍，以大腰围和高三酰甘油血症最常见；所有瘦/正常体质量患者至少合并两项代谢异常。共识小组提出，若患者既不超重/肥胖，也不合并糖尿病，则至少存在两种代谢风险异常是MAFLD的标准，我们的结果证明了定义的有效性。

本组体检人群中，存在代谢异常的超重/肥胖MAFLD患者与无其他代谢异常的患者相比，重度肝纤维化患病率显著增加(0 vs 15.2%，P＜0.001)。针对MAFLD重度肝纤维化进行风险因素分析，发现代谢合并症(大腰围、高三酰甘油血症、异常的高密度脂蛋白及糖尿病)是导致MAFLD发生显著纤维化的独立危险因素，这与日本的调查结果基本一致^[4]。研究表明，糖尿病是NAFLD进展为肝硬化的最强代谢因素，其他代谢因素，包括高脂血症、肥胖和高血压，也是NAFLD肝硬化的重要危险因素^[20-21]。

比较瘦/正常体质量的MAFLD与超重/肥胖组重度肝纤维化的比例，差异无统计学意义，与日本学者的研究结果一致^[4]。韩国体形-代谢表型与显著纤维化关系的研究显示，非肥胖的代谢综合征人群与肥胖组表现出相似程度的肝组织学严重程度^[9]。这表明应考虑代谢健康状况而不是过度关注体质量指数的重要性。

本研究的局限性在于，用超声这种非侵入性方法诊断脂肪肝患者的重度肝纤维化。但已有证据表明，超声是评估临床环境中肝硬化的较好的工具^[22]，对于晚期纤维化的鉴定，FIB-4是比较准确的方法，适合作为初级卫生保健环境中的一线工具^[12]。此次调查是针对中国人群的一项单中心研究，其结果是否具有代表性还需进一步验证，值得一提的是，虽为单中心调查研究，但体检人群来自全国各地，而且数据量较大，这在一定程度上平衡了单中心的缺陷。

综上，合并有代谢异常的MAFLD重度肝纤维化的风险相比不合并其他代谢异常者显著增加。导致MAFLD发生重度纤维化的独立危险因素有男性、高龄、饮酒、代谢合并症(大腰围、高三酰甘油血症、异常的高密度脂蛋白及糖尿病)。即使轻微饮酒也会导致肝纤维化加重，因此建议MAFLD患者谨慎摄入乙醇。另外，MAFLD可与其他慢性肝病的病因共存，如 “MAFLD加HBV/适度饮酒”，可以通过这种命名来精确评估不同亚型患者的特征^[2]。这提示我们，着眼于不同亚型MAFLD的特定特征进行研究，可能是进行个性化治疗的第一步^[23]。学者们应进一步探讨术语变化的合理性与局限性，结合本次研究结果，充分利用代谢性脂肪肝每个亚型独特的代谢功能障碍，通过保健指导，或开发针对性治疗的新药物来实现该疾病的有效管理。

作者贡献　姜佳楠：研究设计，病例收集，数据整理，统计分析，论文撰写；巩艳：数据整理，统计分析；刘唯正：病例收集，数据整理；张大旭：病例收集，数据整理；吕文平：课题设计，研究指导，论文修改。

利益冲突　所有作者声明无利益冲突。

数据共享声明　在我们的研究中产生的数据将由通信作者提供给任何合格的研究人员，Email：lvwenping301@126.com。

图 1 MAFLD各亚组及其合并不同种类代谢异常的患病率

Figure 1. Prevalence of MAFLD subgroups and their combined different types of metabolic abnormalities

下载: 全尺寸图片幻灯片

表 1 MAFLD 的基本特征

Table 1 Basic characteristics of the MAFLD patients

指标	MAFLD (n=13672)	非MAFLD (n=23175)	Uc/χ²值	P值
年龄/[岁，Md(IQR)]	48(43 ~ 53)	47(42 ~ 52)	3.812	＜0.001
性别/(例，%)			2991.689	＜0.001
女	2194(16.0)	10174(43.9)
男	11478(84.0)	13001(56.1)
教育背景(0/1/2/3)/例	1168/1047/1 983/8096	2493/1753/3265/13303	48.420	＜0.001
肿瘤家族史/(例，%)			3.341	0.068
有	2 028(14.8)	3601(15.5)
无	11644(85.2)	19574(84.5)
吸烟/(例，%)			1069.342	＜0.001
是	6818(49.9)	7570(32.7)
否	6854(50.1)	15605(67.3)
饮酒/(例，%)			1056.321	＜0.001
是	10230(74.8)	13448(58.0)
否	3442(25.2)	9727(42.0)
压力(0/1/2/3/4)/例	2145/2205/3546/5109/667	4057/4089/6521/7607/901	114.989	＜0.001
高血压/(例，%)			1935.231	＜0.001
有	7611(60.0)	7501(32.6)
无	5983(40.0)	15533(67.4)
体脂率/[%，Md(IQR)]	28.0(24.9 ~ 31.7)	26.1(22.4 ~ 30.0)	3.872	＜0.001
腰围/[cm，Md(IQR)]	95(90 ~ 100)	84(77 ~ 91)	3.941	＜0.001
BMI/[kg·m^-2，Md(IQR)]	27.2(25.5 ~ 29.2)	23.7(21.9 ~ 25.1)	4.276	＜0.001
谷氨酰转肽酶/[U·L^-1，Md(IQR)]	41(27 ~ 68)	22(14 ~ 38)	4.723	＜0.001
丙氨酸氨基转移酶/[U·L^-1，Md(IQR)]	27.1(19.5 ~ 38.9)	17.3(12.6 ~ 24.7)	4.472	＜0.001
天冬氨酸氨基转移酶/[U·L^-1，Md(IQR)]	20.4(16.9 ~ 25.7)	17.6(14.9 ~ 21.2)	4.253	＜0.001
总胆红素/[μmol·L^-1，Md(IQR)]	10.9(8.3 ~ 14.3)	10.1(7.5 ~ 13.6)	3.090	0.002
总蛋白/[g·L^-1，Md(IQR)]	71.2(67.8 ~ 74.6)	70.8(66.9 ~ 74.5)	3.291	0.001
白蛋白/[g·L^-1，Md(IQR)]	46.2(44.0 ~ 48.2)	45.6(43.2 ~ 47.8)	1.359	0.174
直接胆红素/[μmol·L^-1，Md(IQR)]	3.6(2.9 ~ 4.6)	3.5(2.7 ~ 4.4)	3.719	＜0.001
碱性磷酸酶/[U·L^-1，Md(IQR)]	66(56 ~ 79)	61(51 ~ 74)	3.774	＜0.001
C-肽/[ng·mL^-1，Md(IQR)]	3(2.5 ~ 3.7)	2.1(1.7 ~ 2.6)	4.023	＜0.001
血清胰岛素/[mU·L^-1，Md(IQR)]	12.7(9.3 ~ 17.6)	7.8(5.6 ~ 10.8)	4.446	＜0.001
空腹血糖/[mmol·L^-1，Md(IQR)]	5.7(5.2 ~ 6.4)	5.2(4.9 ~ 5.6)	3.803	＜0.001
低密度脂蛋白/[mmol·L^-1，Md(IQR)]	3.2(2.6 ~ 3.8)	3.1(2.5 ~ 3.6)	2.878	0.004
总胆固醇/[mmol·L^-1，Md(IQR)]	4.9(4.3 ~ 5.5)	4.7(4.1 ~ 5.3)	3.752	＜0.001
三酰甘油/[mmol·L^-1，Md(IQR)]	2.0(1.4 ~ 2.9)	1.3(0.9 ~ 1.8)	4.274	＜0.001
脂蛋白(a)/[mg·L^-1，Md(IQR)]	13.5(6.1 ~ 30.7)	17.0(7.9 ~ 39.0)	3.916	＜0.001
载脂蛋白A1/[g·L^-1，Md(IQR)]	1.3(1.1 ~ 1.4)	1.4(1.2 ~ 1.5)	3.663	＜0.001
载脂蛋白B/[g·L^-1，Md(IQR)]	1.0(0.9 ~ 1.1)	0.9(0.8 ~ 1.1)	3.711	＜0.001
载脂蛋白E/[g·L^-1，Md(IQR)]	5.0(4.1 ~ 6.3)	4.5(3.8 ~ 5.4)	3.291	0.001
高密度脂蛋白/[mmol·L^-1，Md(IQR)]	1.1(0.9 ~ 1.2)	1.3(1.1 ~ 1.5)	3.793	＜0.001
APRI/(例，%)			12.422	＜0.001
重度纤维化	60(0.4)	53(0.2)
无显著纤维化	13612(99.6)	23122(99.8)
FIB-4/(例，%)			4.361	0.037
显著纤维化	2103(15.4)	3379(14.6)
无显著纤维化	11569(84.6)	19796(85.4)
教育背景：0，其他；1，初中及以下；2，高中/职业高中/中专；3，大专及以上。压力：0，无压力；1，压力小；2，压力一般；3，高压；4，极高压。

下载: 导出CSV

表 2 MAFLD中少量饮酒者(＜20 g/d)与不饮酒者肝功能异常比较(例，%)

Table 2 Comparison of liver function in MAFLD subjects who drank less than 20 g/day compared with non-drinkers (n, %)

指标	不饮酒 (n=5651)	少量饮酒 (n=1821)	χ²值	P值
丙氨酸氨基转移酶			1.051	0.306
≥40 U·L^-1	1196(21.2)	406(22.3)
＜40 U·L^-1	4455(78.8)	1415(77.7)
天冬氨酸氨基转移酶			4.701	0.032
≥40 U·L^-1	223(3.9)	93(5.1)
＜40 U·L^-1	5428(96.1)	1728(94.9)
谷氨酰转肽酶			128.602	＜0.001
≥50 U·L^-1	1146(20.3)	605(33.2)
＜50 U·L^-1	4505(79.7)	1216(66.8)
碱性磷酸酶			1.721	0.190
≥130 U·L^-1	57(1.0)	8(0.4)
＜130 U·L^-1	5594(99.0)	1 813(99.6)
APRI			1.839	0.175
≥2	16(0.3)	9(0.5)
＜2	5635(99.7)	1 812(99.5)
FIB-4			6.748	0.009
≥1.3	800(14.2)	303(16.5)
＜1.3	4851(85.8)	1518(83.4)

下载: 导出CSV

表 3 不同BMI组MAFLD合并不同数量代谢异常的各亚组重度肝纤维化的患病率(例，%)

Table 3 Incidence of severe liver fibrosis in different BMI MAFLD subgroups with different number of metabolic abnormalities (n, %)

指标	超重/肥胖 (n=10543)	瘦/正常体质量 (n=838)	χ²值	P值
0种代谢异常			-	-
重度纤维化	0(0)^a	0(0)^b
非重度纤维化	182(100)	0(0)
1种代谢异常			-	-
重度纤维化	175(15.2)	0(0)
非重度纤维化	976(84.8)	0(0)
2种代谢异常			0.271	0.603
重度纤维化	382(15.0)	68(15.9)
非重度纤维化	2173(85.0)	359(84.1)
3种代谢异常			2.352	0.125
重度纤维化	478(14.1)	50(17.4)
非重度纤维化	2908(85.9)	237(82.6)
4种代谢异常			3.641	0.056
重度纤维化	354(14.3)	22(21.0)
非重度纤维化	2130(85.7)	83(79.0)
5种代谢异常			0.467	0.492
重度纤维化	120(15.3)	4(21.1)
非重度纤维化	665(84.7)	15(78.9)
不同水平BMI的MAFLD体检者分别合并0、1、2、3、4、5种代谢异常时重度肝纤维化的患病率如表所示，^aP＜0.01，vs 超重/肥胖中的合并1、2、3、4、5种代谢异常；^bP＜0.01，vs 瘦/正常体质量中的合并2、3、4、5种代谢异常。

下载: 导出CSV

表 4 MAFLD显著纤维化的独立危险因素

Table 4 Independent factors associated with significant fibrosis in MAFLD

因素/指标	单因素分析		多因素分析
因素/指标	OR (95% CI)	P值	OR (95% CI)	P值
年龄≥48岁	1.143(1.135 ~ 1.152)	＜0.001	1.151(1.142 ~ 1.160)	＜0.001
性别(男)	1.091(1.011 ~ 1.147)	＜0.001	1.808(1.541 ~ 2.121)	＜0.001
BMI	1.190(1.005 ~ 1.409)	0.043
腰围(大)	1.228(1.078 ~ 1.400)	0.002	1.187(1.025 ~ 1.376)	0.022
高血压	1.198(1.090 ~ 1.317)	＜0.001
HDL(异常)	1.217(1.108 ~ 1.337)	＜0.001	1.160(1.043 ~ 1.289)	0.006
高三酰甘油血症	1.161(1.058 ~ 1.164)	0.025	1.165(1.045 ~ 1.299)	0.006
糖尿病前期	1.113(1.011 ~ 1.225)	0.029
糖尿病	1.438(1.282 ~ 1.615)	＜0.001	1.155(1.007 ~ 1.324)	0.040
饮酒	1.157(1.054 ~ 1.270)	0.002	1.167(1.046 ~ 1.301)	0.006
吸烟	1.100(0.987 ~ 1.227)	0.086

下载: 导出CSV

参考文献(23)

[1]	Riazi K,Azhari H,Charette JH,et al. The prevalence and incidence of NAFLD worldwide:a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol,2022,7(9): 851-861.
[2]	Eslam M,Newsome PN,Sarin SK,et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease:an international expert consensus statement[J]. J Hepatol,2020,73(1): 202-209.
[3]	Eslam M,Sanyal AJ,George J,et al. MAFLD:a consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease[J]. Gastroenterology,2020,158(7): 1999-2014.
[4]	Yamamura S,Eslam M,Kawaguchi T,et al. MAFLD identifies patients with significant hepatic fibrosis better than NAFLD[J]. Liver Int,2020,40(12): 3018-3030. doi: 10.1111/liv.14675
[5]	Lin S,Huang JF,Wang MF,et al. Comparison of MAFLD and NAFLD diagnostic criteria in real world[J]. Liver Int,2020,40(9): 2082-2089.
[6]	Liu ZQ,Suo C,Shi OM,et al. The health impact of MAFLD,a novel disease cluster of NAFLD,is amplified by the integrated effect of fatty liver disease-related genetic variants[J]. Clin Gastroenterol Hepatol,2022,20(4): e855-e875.
[7]	Kemp W,Clayton-Chubb D,Majeed A,et al. Impact of renaming NAFLD to MAFLD in an Australian regional cohort:results from a prospective population-based study[J]. J Gastroenterol Hepatol,2022,37(2): 395-403.
[8]	The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases［J］. Clin Liver Dis （Hoboken）, 2018, 11（4）: 81.
[9]	Kim D,Kim W,Joo SK,et al. Association between body size-metabolic phenotype and nonalcoholic steatohepatitis and signifi-cant fibrosis[J]. J Gastroenterol,2020,55(3): 330-341.
[10]	Lackner C,Struber G,Liegl B,et al. Comparison and validation of simple noninvasive tests for prediction of fibrosis in chronic hepatitis C[J]. Hepatology,2005,41(6): 1376-1382.
[11]	Wai CT,Greenson JK,Fontana RJ,et al. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C[J]. Hepatology,2003,38(2): 518-526.
[12]	Castera L,Friedrich-Rust M,Loomba R. Noninvasive assessment of liver disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J]. Gastroenterology,2019,156(5): 1264-1281.
[13]	Hernaez R,Lazo M,Bonekamp S,et al. Diagnostic accuracy and reliability of ultrasonography for the detection of fatty liver:a meta-analysis[J]. Hepatology,2011,54(3): 1082-1090.
[14]	Hamaguchi M,Kojima T,Itoh Y,et al. The severity of ultrasonographic findings in nonalcoholic fatty liver disease reflects the metabolic syndrome and visceral fat accumulation[J]. Am J Gastroenterol,2007,102(12): 2708-2715. doi: 10.1111/j.1572-0241.2007.01526.x
[15]	Adams LA,Lymp JF,St Sauver J,et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease:a population-based cohort study[J]. Gastroenterology,2005,129(1): 113-121.
[16]	Boyle M,Masson S,Anstee QM. The bidirectional impacts of alcohol consumption and the metabolic syndrome:Cofactors for progressive fatty liver disease[J]. J Hepatol,2018,68(2): 251-267.
[17]	Yamada S,Kawaguchi A,Kawaguchi T,et al. Serum albumin level is a notable profiling factor for non-B,non-C hepatitis virus-related hepatocellular carcinoma:a data-mining analysis[J]. Hepatol Res,2014,44(8): 837-845.
[18]	Li J,Zou BY,Yeo YH,et al. Prevalence,incidence,and outcome of non-alcoholic fatty liver disease in Asia,1999-2019:a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol,2019,4(5): 389-398.
[19]	Åberg F,Färkkilä M,Männistö V. Interaction between alcohol use and metabolic risk factors for liver disease:a critical review of epidemiological studies[J]. Alcohol Clin Exp Res,2020,44(2): 384-403.
[20]	Li B, Zhang C, Zhan YT. Nonalcoholic fatty liver disease cirrhosis: a review of its epidemiology, risk factors, clinical presentation, diagnosis, management, and prognosis［J/OL］. https://doi.org/10.1155/2018/2784537.
[21]	Cotter TG,Rinella M. Nonalcoholic fatty liver disease 2020:the state of the disease[J]. Gastroenterology,2020,158(7): 1851-1864.
[22]	Kromrey ML,Ittermann T,Berning M,et al. Accuracy of ultrasonography in the assessment of liver fat compared with MRI[J]. Clin Radiol,2019,74(7): 539-546.
[23]	Kawaguchi T,Tsutsumi T,Nakano D,et al. MAFLD:Renovation of clinical practice and disease awareness of fatty liver[J]. Hepatol Res,2022,52(5): 422-432.

施引文献(1)

期刊类型引用(0)

其他类型引用(1)

资源附件(0)

图(1) / 表(4)

计量

文章访问数: 208
HTML全文浏览量: 137
PDF下载量: 30
被引次数: 1

资料与方法
1 资料来源
2 相关定义及诊断标准
3 研究方法及内容
4 统计学分析
结　果
1 MAFLD组与非MAFLD组一般情况比较
2 不饮酒与轻度饮酒MAFLD患者肝功能和重度纤维化比较
3 不同MAFLD组的代谢异常特征
4 MAFLD的风险因素分析
讨　论

饮酒和代谢相关因素对代谢性脂肪肝发生重度纤维化的影响

作者简介: 姜佳楠，女，硕士，医师。 Email: 15040858088@163.com

通讯作者: 吕文平，男，博士，主任医师，博士后。 Email: lvwenping301@126.com

计量

出版历程