经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是指通过心导管技术疏通狭窄或者闭塞的冠脉血管，从而改善心肌缺血症状的微创治疗方法，是目前临床指南推荐的ACS患者恢复早期再灌注的首选方法。然而，约半数患者PCI术后远端微血管的血流仍持续灌注不良甚至没有灌注，出现无复流现象，这会增加急性心肌梗死患者发生恶性心律失常、心包压塞等并发症的风险，严重影响患者的预后。PCI术后无复流还会加重心肌缺血，扩大心肌梗死区域，增加心力衰竭的发生率，而心力衰竭是短期和长期不良预后的预测因素^[1]，应尽早发现和处理。无复流的核心病理机制被认为是冠状动脉微循环结构和功能改变，主要机制可总结为缺血再灌注损伤、远端微栓塞、预先存在的微血管功能障碍、内皮细胞的损伤、周细胞的收缩以及个体易感性^[2-4]。但关于无复流的诊断，目前缺乏统一标准，常需要结合各种影像学的检查方法协助诊断。本文从回顾无复流的定义和分类开始，进一步对无复流诊断方法的研究进展进行综述，旨在为临床应用提供参考。

1.   心肌缺血再灌注无复流的定义与分类

无复流是指在排除机械性血管梗阻的前提下，冠状动脉相关罪犯血管的前向血流明显缓慢或无顺向血流的现象。有学者曾将无复流分为结构性无复流和功能性无复流。结构性无复流是内皮细胞完整性丧失、微循环解剖结构发生不可逆变化的结果，又称持续性无复流。功能性无复流是突发性微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)，发病机制与急性再灌注心肌梗死事件密切相关，具有动态的时间过程和潜在的可逆性，又称可逆性无复流^[5]。这是目前临床上常用的分类方法。此外，杨跃进^[6]将无复流现象分为冠脉血管无复流和心肌无复流。前者是在冠脉造影下，血管无闭塞或显著狭窄发生的无复流，经典的评价方法是TIMI血流分级。后者则是闭塞的冠脉实现再通后，尽管TIMI血流分级达3级，但在心肌组织水平仍无有效灌注，多用心电图ST段回落程度(ST-segment resolution，STR)来评价。这种分类方法通俗易懂，也提醒着我们在临床上对于心肌灌注的情况需要给予高度重视和积极治疗。目前冠状动脉无复流的分类尚不统一，之所以进行分类，是因为可根据其发病机制、病程、功能影响，制定更有针对性的治疗形式。

2.   心肌缺血再灌注无复流的侵入性检查方法

2.1   冠状动脉造影

冠状动脉造影可用来评估冠脉灌注和心肌灌注，造影结果的客观判读可提高无复流诊断准确性。

2.1.1   冠脉灌注的评估

(1)目前临床上大多使用心肌梗死溶栓治疗即TIMI血流分级来定义无复流，其分级如下。0级：闭塞血管前向血流丧失，远端无造影剂通过；1级：少量造影剂通过闭塞血管，但不能到达远端动脉；2级：造影剂可到达远端血管，但血流充盈速度较缓慢；3级：梗死相关动脉(infarct-related artery，IRA)内造影剂完全显影，且血流速度正常。但因TIMI血流对微循环梗阻敏感性差, 具有一定的主观性，重现性也较差，直至校正TIMI帧数(corrected TIMI frame count，CTFC)的现世，才弥补了TIMI血流分级上的不足。(2) CTFC是通过计算达到标准远端标记所需的对比帧数来提供定量指标从而评估冠状动脉血流，平均CTFC大于27帧/s的患者可视为冠状动脉血流缓慢^[7]。近来的一项研究也证实了上述观点，发现较高的平均CTFC可预测冠脉慢血流患者的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，该研究比较了两组患者的病死率和非致命性心血管并发症(第一组平均CTFC＞36.68，第二组平均CTFC≤36.68)^[8]。结果显示，与第2组相比，第1组的复发性胸痛和MACE有所增加，CTFC是MACE的独立预测因子。其优点是高再现性，可降低观察者内部和观察者之间的误差，对流量可以进行定量估计^[9]。CTFC为一连续性变量，因此也具有更好的特异性和敏感性。

2.1.2   心肌灌注的评估

(1)由于TIMI和CTFC都是通过对造影图像时间轴的量化，其结论不具有及时性，并不能对术中的心肌灌注进行评价，有一定的局限性。因此，后来又提出了心肌显色分级(myocardial blush grade，MBG)对心肌灌注进行评价，其分级如下。0级：无心肌红晕，无造影剂密度；1级：心肌微红或少量造影剂密度；2级：中度心肌红晕或造影剂密度，但低于正常冠状动脉造影时的水平；3级：心肌红晕或造影剂密度正常，与正常冠状动脉造影结果相当^[10]。大多数MBG≤2的患者TIMI血流分级“正常”。因此，进一步区分TIMI3级血流患者是有一定临床意义的，MBG为TIMI血流提供了额外的诊断价值。一项Meta分析显示，MBG 0/1对ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)患者的全因死亡率具有很强的阴性预后价值。MBG 0/1与MACE之间也存在类似的关联。分析还显示，在至少12个月的随访中，MBG 2/3是一个强有力的阳性预后指标。这些发现强调了确定PCI术后心肌灌注状态的必要性，并支持将MBG作为预测STEMI患者PCI术后长期生存的替代指标^[11]。(2) TIMI心肌灌注分级(TIMI myocardial perfusion grades，TMPG)也是评估心肌灌注的一种方法，其分级如下。0级：无造影剂灌注心肌；1级：造影剂充盈、排空速度很慢，灌注心肌＞30 s；2级：造影剂充盈、排空速度稍慢，灌注心肌＜30 s；3级：造影剂在心肌内迅速充盈、排空^[12]。PLATO试验证实了TMPG测量PCI期间心肌血流和灌注的恢复情况与ACS预后的改善有关^[13]。(3)定量显色评价仪(quantitative blush evaluator，QuBE)的新型心肌灌注评分方法也可用来评估PCI术后的心肌灌注。与MBG和TMPG相比，QuBE的优势是可以同时反映血管的填充和排空阶段，将造影剂的最大增加和之后的最大减少相加，然后得出具体的QuBE评分。评分越高，心肌梗死面积和透壁范围就越小，左心室射血分数和生存率也越高^[14]。但该方法不能够排除采集机器和使用方法差异的影响，造影剂的注入量、患者的心率等参数也会影响QuBE值。最近有研究者证实了QuBE评估的心肌灌注减少预测PPCI治疗的STEMI患者酶促梗死面积显著增大，左心室射血分数显著降低^[15]。QuBE的优点在于可以立即进行评估、观察者之间和观察者内部的有限可变性以及数据输出的连续性。在将来，有望成为临床应用上有效的替代评估工具。

2.1.3   冠脉造影结果的判读

在临床中，对冠脉造影结果的判读主要依赖术者的经验目测，这种目测法对术者阅片要求极高，需要大量的经验积累，判读结果带有一定的主观性，人为因素干扰也较大。近来，随着一种名为三维定量冠状动脉造影(three-dimensional quantitative coronary angiography，3D-QCA)技术的涌现，为冠脉造影结果的判读提供了更客观的评价指标。它主要通过两幅互成角度的冠脉造影图像对病变血管进行三维重建，也可用来评估无复流。有研究表明，3D-QCA是通过计算PCI术后的血流储备分数来诊断无复流，而PCI后血流储备分数是2年内MACE的一个强大且独立的预测因子，是目前有创性评价血管中度狭窄严重程度的标准，并提出截断值≤0.80来指导冠脉血运重建术。然而，冠脉内需要插入压力导丝是限制其使用的一个因素。定量流量比是一种从3D-QCA推断血流储备分数的方法，无须使用压力线和充血剂，在评估中度阻塞性冠脉病变方面表现出良好的准确性。但3D-QCA也存在技术弊端，由于运动或是呼吸伪影造成的图像质量欠佳会影响分割及分析结果。对于置入支架或慢性血管闭塞的患者，血管自动分割时会出现连续性中段，为该测量技术的盲点^[16-18]。冠状动脉造影可通过造影剂的填充、排空等情况来观察冠脉内的血流，是诊断无复流最直接、最快速且最经济的评估措施。

2.2   冠状动脉内生理学指标

使用硝酸甘油完全扩张心外膜血管，通过输注腺苷等血管扩张剂或0.9%氯化钠注射液测量相关指标，进而评估远端微血管床的功能和容量。

2.2.1   冠状动脉血流储备(ronary flow reserve，CFR)

CFR同时反映心外膜和微血管，可用于评估无心外膜狭窄时的微循环，通过冠脉导丝和多普勒或热稀释技术测量^[19]。使用多普勒，CFR定义为充血血流量与静息血流量之比^[20]；使用热稀释，CFR可通过计算静息时和充血时向冠脉注入0.9%氯化钠注射液的平均传达时间来确定^[21]。CFR可直接在PCI术中获得，因此可以立即帮助决策或提供预后信息，但也存在再现性上的不足。有研究显示，以 CFR≤2.0为临界值，CFR的异常减少与全因死亡率和MACE风险增加密切相关^[22]。 CFR反映的是心外膜和微血管阻力，而IMR和HMR则专门评估微血管阻力。

2.2.2   微循环阻力指数(index of microvascular resistances，IMR)

IMR是在最大充血状态下注射0.9%氯化钠注射液后计算出的冠脉远端压力与平均通过时间的乘积，IMR的计算不受血流动力学变化或心外膜狭窄严重程度的影响，已被确立为诊断冠状动脉微血管功能障碍(coronary microvascular dysfunction，CMD)的标准方法^[23]。IMR＞25是其异常结果的最佳截断值^[24]。近来，有研究证实了在STEMI患者初级PCI后测量的IMR能预测MVO的存在，并且IMR＞3.2 mmHg/(cm·s)的STEMI患者是MVO风险较高的一个亚群，因此发生不良心脏预后的风险也较高^[25]。即使是初治PCI成功后TMPG 3级的患者，IMR值升高也代表梗死面积更大、左心室功能障碍更严重、病死率更高^[26]。因此，IMR对于无复流的诊断也是十分有必要的。IMR的一个局限性是人工注射0.9%氯化钠注射液，这可能是可变性的来源。由血管造影衍生的微循环阻力指数(angio-IMR)是一种无导线和充血剂的IMR替代方法，近来由学者证实了Angio-IMR在预测IMR方面表现出高度相关性和诊断准确性，而且Angio-IMR＞40 U的STEMI患者的心源性死亡或心力衰竭再入院的风险显著高于Angio-IMR值保留的患者^[27]。与IMR相似，充血性微血管阻力(hyperaemic microvascular resistance，HMR)可通过多普勒技术测量得出，其定义为冠状动脉远端压力与充血血流速度之比^[28]。Feenstra等^[29]的研究为HMR正常值提供了参考范围，结果显示HMR正常值上限的90%置信区间为2.6 ~ 2.7 mmHg/(cm·s)，HMR阈值＞2.5 mmHg/(cm·s)可用于临床中微血管阻力异常的识别。但HMR也存在难以获得高质量的多普勒测量结果的局限性。

2.2.3   阻力储备比

阻力储备比是衡量达到最大冠脉充血能力的指标，由基础电阻与IMR的比值所得，该指标可能比IMR提供的单一维度信息更能区分心肌活力，也可反映微循环血管扩张能力，是冠脉血流和压力的综合生理指标，其最佳临界值为2.62，可对CMD患者进行更好的风险分层^[30]。与其他热稀释衍生指标相比，阻力储备比可能具有更高的预后价值。

2.2.4   瞬时充血舒张血流速度-压力斜率

瞬时充血舒张血流速度-压力斜率与冠状动脉微循环的结构变化也密切相关，其定义为舒张中期至末期冠状动脉内压力与多普勒血流速度之间关系的斜率^[31]，而由该指标外推计算得出的冠状动脉零血流压，也反映的是冠状动脉压力-血流关系，降低血管运动张力的干预措施可通过降低血管阻力和增加灌注压力梯度来增加冠脉流量^[32]。

冠脉内生理学指标的测量相对复杂，需要插入导丝或使用多普勒技术等。随着科学技术的飞速发展，衍生出越来越多的指标可以更好地预测是否存在无复流，其准确性和可行性也在临床实践中不断得到检验。

3.   心肌缺血再灌注无复流的非侵入性检查方法

3.1   心电图

心电图是一种简单、方便、无创的方法，PCI术后可以通过连续的心电监测或多次即刻心电图评估STR。再灌注后60 ~ 90 min，STR＜50%或＜70%(取决于所使用的截断值)，表明存在无复流^[33]。心电图的STR可以以中等至良好的准确度预测冠脉造影的IRA通畅性^[34]。有研究发现，PPCI后STR和TIMI的联合应用可以为STEMI患者长期随访提供补充的预后信息，应大力鼓励在常规实践中进行成功的再灌注评估^[35]。

3.2   心血管磁共振成像

心血管磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance，CMR)也是评估无复流的有效方法，是一种多功能的无创、无辐射成像方式，可以在一次检查中准确评估心室所有节段的功能、跨壁范围、梗死面积和微血管阻塞，现已成为评估心血管解剖、功能、灌注和生存能力的临床重要技术^[36]。随着新的参数映射技术的加入，CMR可提供更多的梗死特征，包括周围的水肿边界区、心肌细胞破裂的梗死中心区以及伴有微血管损伤和出血的坏死核心^[37]。有研究对PPCI的STEMI患者进行了长达10年的连续CMR成像检查，发现约1/3的患者在梗死后持续存在梗死区域铁沉积和水肿^[38]。MVO在CMR上的特征是无血流现象，在晚期钆增强图像中呈现黑暗外观。然而，在肾功能差或对钆造影剂不耐受的患者中，MVO的评估可能受到限制。因此，Gräni等^[39]又评估了CMR节段性心肌应变在检测STEMI患者的MVO和晚期钆增强方面的诊断性能，以心肌应变表示的心肌变形是评估心肌功能的准确参数，可以在全局和节段水平上描述不同方向的心室功能，在CMR中，应变可通过组织标记等专用序列或CMR特征跟踪等新型后处理软件进行评估。该研究发现CMR特征跟踪的节段应变分析能够区分急性前路STEMI患者的MVO和/或钆增强节段，具有良好的诊断准确性，节段性应变可作为无造影剂替代标志物，以改善初次PCI后患者的早期风险分层。CMR是评估和诊断无复流最灵敏的方法^[40]，因此在PCI术后早期完善CMR检查获得相关参数对评估患者心脏功能及预后尤为重要。

3.3   心肌对比超声心动图

心肌对比超声心动图(ocardial contrast echocardiography，MCE)的基本原理是通过外周静脉注射微泡造影剂来改善超声心动图信号，静脉输注微泡达到稳定状态时，收缩期心肌微泡发出的超声反映了相对毛细血管微血管血容量，因此被用于检测微血管灌注、心肌血容量和毛细血管流量^[41]。有学者研究了MCE检测STEMI患者无复流现象的超声心动图和血管造影特征，发现STEMI合并心肌灌注障碍患者血运重建成功后左心室功能不全回声征象更明显，此外在大多数前室间动脉病变患者中观察到MCE无复流现象^[42]。另有研究证实了尽管PCI取得了成功，仍有62.9％的患者出现了CMD。根据MCE检查，也观察到了类似的CMD发生率。由此可以推断，MCE是检测CMD的可靠工具，CMD与无复流的发生发展息息相关^[43]。目前，MCE的灌注成像技术仍然是用于诊断无复流现象的研究最少和最有前途的超声技术，未来值得深入研究以提高在临床上的应用。

3.4   正电子发射断层扫描

正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)一直被认为是慢性缺血性心脏病患者临床评估心肌活力的“金标准”，可在静息和应激状态下对心肌灌注进行目视或定量评估。正电子发射断层扫描-磁共振(positron emission tomography-magnetic resonance imaging，PET-MRI)合成像是一种新型的成像方式，旨在将磁共振成像提供的高空间分辨率形态学和功能评估与正电子发射断层扫描量化代谢、灌注和炎症的能力相结合。PET和MRI的结合可以在图像上获得互补信息、进行运动校正和减少电离辐射，从而为临床应用带来协同价值。尽管PET-MRI混合成像在未来不太可能应用于临床，因为这两种模式都能测量心肌血流量，但PET-MRI是在相同血流动力学条件下交叉验证这两种方法的理想平台，可消除测量中的生理差异^[44]。

CMR在无复流诊断方面略优于其他诊断方法，并且能为心脏功能和心肌活性提供更多信息。MCE、PET-MRI等技术由于操作复杂，很少在临床上应用。

4.   结语和展望

无复流的快速、准确诊断有助于制定个体化的治疗策略。在当代临床诊疗下，无复流不应仅局限于冠状动脉无复流，同时心肌再灌注的质量更应得到重视。目前临床上大多使用冠脉造影的TIMI和CTFC来评价冠脉无复流，而心肌无复流则用MBG和TMPG评估。但事实上，仅根据血管造影来评估无复流很大程度上低估了其发生率。随着多种新型诊断技术(如CFR、IMR、HMR)的出现，为精准评估微循环灌注上提供了技术支持，由于这些诊断方法都是侵入性的，且技术和计算参数的复杂性也限制了在临床上的应用。相比之下，以非侵入性手段为主的CMR、MCE等技术的涌现，令患者更容易接受，在临床上也更容易开展，但由于成本、途径和设备的限制，这些方法也并不常用。随着现代医学进步和科学技术的快速发展，PET技术愈发成熟，期待在PET与MRI、CT等结合的多模态成像模式下，无复流的诊断效率和准确性、精细化疾病的分型和优化预后能取得突破性进展。

作者贡献　吴青芸：文章选题、构思和撰写；苏强：审阅和修改。

利益冲突　所有作者声明无利益冲突。