多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种克隆浆细胞异常增殖的血液恶性肿瘤，MM患者的血栓事件风险约为健康成年人的9倍，且一线治疗药物免疫调节剂的使用会增加血栓事件风险^[1]。与一代免疫调节剂沙利度胺相比，二代药物来那度胺毒性更低、疗效更好，然而研究发现来那度胺的使用并没有减少血栓事件发生^[2]，且来那度胺与高剂量糖皮质激素联用时，血栓事件的风险至少增加3倍^[3-4]。来那度胺的使用可贯穿MM治疗始终，预防和控制血栓并发症意义重大，临床常用阿司匹林、肝素或华法林预防和治疗血栓，但目前没有大型的前瞻性研究提出一种标准的血栓预防及治疗方案。本研究回顾性分析2010年1月- 2020年12月于解放军总医院第一医学中心接受以来那度胺为基础的治疗方案的初治MM患者血栓事件，分析血栓事件的发生率，并讨论治疗过程中血栓事件预防指南的实践，以及血栓预防措施选择。

资料与方法

1   资料来源

选取2010年1月- 2020年12月于解放军总医院第一医学中心接受以来那度胺为基础的治疗方案的初治多发性骨髓瘤患者病例资料。纳入标准：初治的经病理学确诊的多发性骨髓瘤患者，病理分类诊断方法参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)》，接受基于来那度胺为基础的治疗方案至少1个疗程，所有发生血栓事件患者的影像资料(CT、超声等)齐全。排除标准：非初治多发性骨髓瘤患者；病例及随访资料不完整者；其他未控制的严重内科疾患；同时采用其他试用药物或正在参与其他临床试验。

2   治疗方案

治疗前对主要器官功能进行评估。全面评估患者状态后接受以来那度胺和地塞米松为基础的治疗方案(来那度胺d1～d21+地塞米松d1、d8、d15、d22。28 d为一个疗程)，部分患者接受联合环磷酰胺、硼替佐米、阿霉素药物治疗。

3   观察指标

每次治疗方案实施前后对患者进行治疗效果评估并记录不良事件。包括：1)一般资料。利用PRIDE病历系统确定血栓病史，根据临床症状、影像学检查(CT、肺动脉造影有肺栓塞的证据；血栓超声、造影确定有无深静脉血栓；心电图、超声心动图及冠脉造影确诊有无心肌梗死)、体液检查资料进行明确诊断。出血或非大出血的标准出自国际血栓和出血标准协会^[5]。2)血栓形成的相关风险因素。高龄、肥胖[体质量指数(body mass index，BMI)＞27 kg/m²]、静脉血栓栓塞史(病史＞6个月)、中心静脉导管、合并症(近期感染、糖尿病、肾病和心脏病)、制动、手术(普通外科手术、任何麻醉和创伤操作)、开始以来那度胺为基础的方案前后30 d内使用联合化疗方案或大剂量地塞米松(总剂量＞480 mg/月)或使用促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)。初诊时存在凝血功能紊乱是独立危险因素^[3]。3)风险分层。当血栓栓塞的危险因素不存在或只有一个时，患者被归类为低风险；以下情况视为高风险：存在两个或两个以上的骨髓瘤相关危险因素；存在独立危险因素，联合高剂量地塞米松、多药化疗或阿霉素时^[3]。

结　果

1   MM患者一般资料

共纳入初诊初治MM患者46例，其中男性27例，女性19例。确诊时平均年龄(60 ± 12.7)岁。髓瘤分型为IgG 29例，IgA 6例，IgD 2例，轻链型9例。Durie-Salmon分期：Ⅱ期2例，Ⅲ期44例(ⅢA期33例，ⅢB期11例)。ISS分期：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为9例、19例、18例。β2微球蛋白平均值为(4.92 ± 2.11) mg/L。BMI平均值为(23.03 ± 2.94) kg/m²。来那度胺中位使用时间为16(5～90)个月。在使用以来那度胺为基础的治疗方案过程中，依据国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group，IMWG)指南，35例(76.1%)属于低血栓风险人群，11例(23.9%)属于高血栓风险人群。31例接受阿司匹林100 mg、1次/d的抗血小板治疗，1例接受利伐沙班抗凝治疗，另14例在治疗过程中未使用血栓预防措施。主要合并症有冠心病(1例，2.2%)、原发性高血压(10例，21.7%)、急性感染(6例，13.0%)、糖尿病(8例，17.4%)、外科手术史(8例，14.7%)、肥胖(5例，10.9%)。见表1。

表  1  MM患者一般及临床资料(n=46)

Table  1.  General and clinical characteristics of the MM patients (n=46)

Characteristic	Data
Age/yrs	60.0±12.7
Gender/(n, %)
Male	27(58.7)
Female	19(41.3)
BMI/(kg·m-2)	23.03±2.94
Myeloma subtype/(n, %)
IgG	29(63.0)
IgA	6(13.0)
IgD	2(4.3)
Light chain	9(19.7)
Durie-Salmon staging/(n, %)
ⅡB	2(4.3)
ⅢA	33(71.7)
ⅢB	11(24.0)
Albumin at diagnosis/(g·L-1)	35.7±6.9
β2-microglobulin/(mg·L-1)	4.92±2.11
Thrombotic event/(n, %)
No thromboprophylaxis	14(30.4)
Anti-platelet agent	31(67.4)
Anticoagulant	1(2.2)
Central venous access device/(n, %)
Yes	40(87.0)
No	6(13.0)
Venous thrombotic risk stratification/(n, %)
Low (0-1)	35(76.1)
High (≥ 2)	11(23.9)
Venous thrombotic risk factor/(n, %)
Obesity	5(10.9)
Prior VTE	1(2.2)
Cardiac disease	1(2.2)
Diabetes	8(17.4)
Acute infection	6(13.0)
History of surgery	4(8.7)
Hypertension	10(21.7)

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2   血栓事件发生情况

治疗期间46例患者中6例发生静脉血栓栓塞事件，1例出现消化道出血事件，血栓事件总体发生率为15.2%。3例为上肢深静脉血栓，3例为下肢深静脉血栓，其中1例同时发生肺栓塞。发生血栓的时间分别是开始以来那度胺为基础的治疗方案后1个月、2个月、2个月、3个月、11个月、67个月，主要发生在初治后的1年内且均在来那度胺治疗过程中。根据IMWG指南中血栓风险等级划分，7例均属于高危患者，但只有4例使用了阿司匹林进行血栓预防。发生血栓事件患者IMWG指南相关的主要风险因素包括：1)患者自身因素。高龄(5例，10.9%)、男性(5例、10.9%)、肥胖(3例，6.5%)、深静脉置管(6例，13%)。2)疾病因素。IgG(5例，10.9%)、初诊(7例，15.2%)。3)治疗因素。联合化疗(1例，2.2%)、EPO使用(1例，2.2%)。见表2。

表  2  血栓和出血事件的病历资料

Table  2.  Case profiles of thrombotic and bleeding events

ID	Sex (male)	Age (> 60 yrs)	BMI (> 27 kg·m-2)	Newly	Site	Duration (month)	D-D	Interval (month)	Prophylaxis
1	No	Yes	No	Yes	LL DVT	11	1.35	9	Aspirin
2	No	Yes	Yes	Yes	PE，LL DVT	2	7.78	2	Aspirin
3	Yes	Yes	Yes	Yes	UL DVT	67	0.47	10	No
4	Yes	No	Yes	Yes	UL DVT	2	1.77	2	No
5	Yes	Yes	No	Yes	LL DVT	3	0.35	3	Aspirin
6	Yes	No	No	Yes	UL DVT	1	2.31	2	No
7	Yes	Yes	No	Yes	Gastrointestinal bleeding	3	0.71	15	Aspirin
ID	M-protein (IgG)	CVC	Comorbidity	High dose dexamethasone	EPO	Immobilization	Prior VTE	Surgery	Multi-agent chemotherapy
1	Yes	Yes	Hypertension; diabetes	No	No	No	No	No	Yes
2	Yes	Yes	Fracture	No	No	No	No	Yes	No
3	Yes	Yes	CHD	No	No	No	No	No	No
4	Yes	Yes	−	No	No	No	No	No	No
5	No	Yes	−	No	No	Yes	No	Yes	Yes
6	Yes	Yes	−	No	Yes	No	No	No	No
7	No	No	−	No	No	No	No	No	No
Newly: newly diagnosis; LL DVT: lower limb deep vein thrombosis; PE: pulmonary embolus; UL DVT: upper limb deep vein thrombosis; Duration: duration from myeloma diagnosis to occurrence of TEs; D-D: D-Dimer; Interval: time since diagnosis; CVC: central venous catheter; Comorbidities: other medical issues that may have contributed to TEs; CHD: coronary heart disease; EPO: erythropoietin; VTE: venous thromboembolism.

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3   血栓事件的治疗

血栓事件发生后，四肢深静脉血栓立即给予低分子肝素或华法林治疗，肺栓塞患者经低分子肝素、华法林治疗及下肢静脉滤网置入后血栓逐渐消失。消化道出血经内镜下止血后无继续出血。无MM患者因出血/凝血事件死亡。所有患者并未因发生出凝血事件而停药治疗。血栓事件发生后，予以阿司匹林、低分子肝素维持治疗，未再次发生血栓事件。

讨　论

近年来，来那度胺治疗方案相关血栓事件发生率国内外大型的回顾性和前瞻性研究报道为0.5%～26%，差异较大^{[3, 5-9]}。本研究中发现我国MM患者接受以来那度胺为基础的治疗方案时血栓事件发生率为15.2%，处于较高的水平，相比于顾炎等^[10]最近报道的18.2%稍低，但国内两项临床试验中报道的血栓发生率＜1%^[6-7]。考虑上述两项临床试验的入选患者均排除了心血管疾病、血栓病史等，并且高危患者在治疗前使用了低分子肝素强化抗栓治疗，因此本研究结果提示我国MM患者来那度胺治疗方案相关血栓发生率并不低于欧美国家。前瞻性研究表明MM患者血栓事件的发生时间多在初诊治疗后的1年内^[9]。本研究中的4例患者血栓事件发生在初治后的半年内。四肢深静脉血栓主要以肢体胀痛为临床表现，经血管超声证实栓塞情况存在。合并肺栓塞时以胸痛、呼吸困难为表现，经肺动脉造影证实出现肺栓塞。这说明患者使用来那度胺方案初治后的1年内应密切进行血栓事件随访，有条件的患者应定期进行血管影像学检查。

与第一代免疫调节剂沙利度胺相比，来那度胺极大提高了MM患者的治疗反应率和总生存期，但药物使用过程中的血栓风险仍然较高^[9,11-16]。对于MM患者治疗中出现的血栓，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、欧洲肿瘤内科学会指南(European Society for Medical Oncology，ESMO)、国际骨髓瘤工作组等都给出了不同的预防方案^{[3, 17-18]}。本研究患者属于初诊初治，至少存在一种血栓风险，按照指南均应接受血栓预防治疗。但仅69.6%(32例/46例)患者接受了血栓预防治疗。另外本研究有11例(23.9%)属于高血栓风险人群，仅有1例使用了抗凝治疗(利伐沙班)。这种情况可以归因于在临床治疗过程中，更多的患者更倾向于口服药物治疗，临床医生在进行血栓风险评估的时候，更倾向于对单个患者进行评估，而不是按照指南进行机械用药。研究中还发现，临床医生面临一个难题就是血栓预防药物可能会使血小板数量较低的患者发生出血事件，大部分医嘱中体现的是当血小板数目＜100×10⁹/L时建议患者停用抗血小板或抗凝药物。但本研究中有2例患者在血小板较低时发生血栓事件。未来需要大规模研究来确定抗血小板药物停用的血小板数目临界值。

MM患者血栓事件的发生原因复杂，针对免疫调节剂治疗过程中的血栓危险因素，各个指南也未明确相关的血栓风险评估工具，有必要针对不同的危险因素进行权重量化后制订更加合理的评估工具，或发现更适合临床医生使用的检测手段。国外学者提出了不同血栓风险预测工具。Sanfilippo等^[19]提出了血栓风险IMPEDE VTE评分，将不同的风险因素进行权重量化后，所有接受治疗的MM患者可分为三类接受不同的血栓预防方案。另一种血栓风险SAVED模型也是基于对不同的风险因素进行权重赋值，可以识别出两种危险程度的血栓风险患者^[20]。但这两种模型都是基于回顾性研究，并且所参考的抗MM治疗方案现已不再使用。另外还有一项实时监测凝血酶生成情况的凝血酶生成实验可能会更好地识别高血栓风险MM患者^[21]。因此，新的前瞻性研究不仅要考虑MM的新型治疗药物和方案，还需要考虑各种新型的用于治疗和预防的抗凝药物。

本研究中，69.6%(32例/46例)患者使用了阿司匹林作为血栓预防手段后，血栓事件的发生率仍较高，说明阿司匹林单药不足以降低血栓事件的发生率。国外大型前瞻性研究中，阿司匹林、预防剂量的低分子肝素和华法林可有效预防血栓事件^{[9, 11]}。但国内的多发性骨髓瘤诊治指南并未明确预防策略，更多的是依靠临床经验使用抗血栓药物。另外本研究为回顾性单中心研究，历史数据可能不完全适用于当前实践。下一步我们将继续扩大样本量，精确血栓危险分层，优化预防方案，观察是否能够进一步降低血栓事件发生率。

总之，在接受含来那度胺方案治疗的MM患者中，需要进行更强的血栓预防措施，但预防措施应该基于更全面、更精准的血栓风险分层评估方法。未来的研究将集中于寻找验证新的临床风险分层工具，优化血栓预防药物组合，为接受含有来那度胺治疗方案的MM患者提供适当的血栓预防指导。